Karl II. war das erste Kind des Kurfürsten Karl I. Ludwig von der Pfalz und seiner ersten Gattin Charlotte von Hessen-Kassel. Seine einzige Vollschwester war die berühmte Liselotte von der Pfalz (1652-1722). Wie sein Vater und dessen Geschwister war er sehr intelligent. Er promovierte in England zum Dr. med., aber ihm fehlte die Glaubenstoleranz seines Vaters. Am 30. September 1671 wurde er mit Wilhelmine Ernestine (1650-1706), einer Tochter des dänischen Königs Friedrich III., verheiratet. Die Ehe verlief sehr unglücklich und blieb kinderlos. Sein Nachfolger wurde Philipp Wilhelm von Pfalz-Neuburg.
"Seine lutherische Gattin Wilhelmine Ernestine ... erlebte mit Schmerz, wie Karl II. jetzt einen strengen Calvinismus belebte. Die Lutheraner durften keine eigenen Schulen mehr unterhalten. ... Da Karl nicht mit derselben Härte und Unermüdlichkeit wie der Vater seine Behörden in die Hand nahm, rissen Mißstände, sogar Stellenhandel, ein. ... Karl II. stand weder mit der Mutter, obwohl er sie aus ihrer hessischen Heimat nach Heidelberg zurückgeholt hatte, noch mit seiner Gattin gut. Da er keine Kinder hatte, brachten Personen seiner Umgebung zuwege, daß er eine Beziehung zu dem Hoffräulein Rüdt von Collenberg einging. Sie arbeiteten auf eine Ehescheidung Karls hin, um ein Aussterben der Linie Simmern zu verhindern. ... Doch ersparte er dem Lande einen Erbfolgekrieg, als er sich mit Herzog Philipp Wilhelm von Pfalz-Neuburg, dem Herzog von Jülich und Berg, durch einen Vertrag in Schwäbisch-Hall in der Frage der hausrechtlichen Nachfolge und der Konfession einigte. ... Der überzeugt katholische Neuburger versprach im Artikel II des Vertrags, daß er die beiden protestantischen Konfessionen gemäß den Bestimmungen des Friedens von 1648 dulden werde, alle Pfarrer und Lehrer belassen und ihnen tüchtige Nachfolger ihrer eigenen Konfessionen geben werde. Die Beamtenstellen sollten mit Angehörigen der drei Konfessionen besetzt werden. Ebenso werde er an der Universität verfahren. Die Fakultät der calvinistischen Theologen werde weiter bestehen. Der Vertrag war bereits vier Tage abgeschlossen, als Karl II. starb, ohne ihn unterschrieben zu haben. Doch erklärte ihn Philipp Wilhelm für gültig und verbindlich." (in: Hans und Marga Rall: Die Wittelsbacher in Lebensbildern, ebenda, S. 286-287).