Claude war das siebte Kind des Herzogs René II. von Lothringen (1451-1508) und seiner Gattin Philippa von Geldern (1464/65-1547). Im Juni 1513 heiratete er seine große Liebe Antoinette von Bourbon (1494-1583), die Tochter von Marie de Luxembourg, Gräfin von Saint-Pol, und Francois, Graf von Vendôme, die ihm 12 Kinder schenkte, von denen 10 das Erwachsenenalter erreichten. Die bekanntesten seiner Söhne und Töchter waren: Marie (1515-1560), die zukünftige Königin von Schottland; François de Lorraine (1519-1563), der nächste Herzog von Guise; Karl (oder Charles) von Guise (1524-1574), der zukünftige Kardinal von Lothringen; Claude von Guise (1526-1573), Herzog von Aumale; und Ludwig I. (oder Louis I.) von Guise (1527-1578), ein weiterer Kardinal in seiner Familie. Obwohl seine Gattin Antoinette einst seine große Liebe war, besaß er eine langjährige Mätresse, mit der er zumindest einen weiteren Sohn hatte. (in: Stuart Carroll: Martyrs and Murderers – The Guise Family and The Making of Europe. Oxford and New York 2009, p. 34).
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